快速摘要： 2026 年 2 月 10 日，谷歌旗下 Isomorphic Labs 发布了新一代 AI 药物设计引擎 IsoDDE（Isomorphic Labs Drug Design Engine），被哥伦比亚大学计算生物学家 AlQuraishi 评价为"AlphaFold 4 级别的重大进步"。IsoDDE 在蛋白质-配体结构预测上的精度是 AlphaFold 3 的两倍以上，能在几秒钟内发现科学家花 15 年才找到的隐藏结合位点，并且在结合亲和力预测上全面超越了实验室"黄金标准"FEP 方法。然而，与此前开源的 AlphaFold 系列不同，IsoDDE 选择完全闭源——代码不公开、论文不发表、方法不共享。 往下看，莫潇羽@无忆研习社 将为你逐层拆解这个引擎到底强在哪里、背后的技术原理是什么、对普通研究者意味着什么，以及开源阵营如何应对。
一、故事的起点：蛋白质折叠问题与 AlphaFold 的诞生
要理解 IsoDDE 为什么是一次跨越式的进步，我们需要先搞清楚它要解决的根本问题是什么。
1.1 什么是蛋白质折叠问题
蛋白质是生命活动的核心执行者。人体内有超过两万种蛋白质，它们负责催化化学反应、传递信号、构建细胞骨架、对抗病原体等几乎所有生命过程。每一个蛋白质都是由一条或多条氨基酸链组成的，这些链条会在特定规则下折叠成精密的三维结构——而这个三维结构，直接决定了蛋白质的功能。
打个简单的比方：氨基酸序列就像一串珠子的排列顺序，而蛋白质折叠后的三维结构就像这串珠子最终扭成的一个精致雕塑。如果你想让一把钥匙插进锁里（类比药物作用于蛋白质），你首先得知道这把锁长什么样。
问题在于，从氨基酸序列推断三维结构极其困难。一条由 100 个氨基酸组成的蛋白质，理论上可能的折叠方式数量是一个天文数字（远超宇宙中的原子总数）。传统的实验方法如 X 射线晶体学、冷冻电镜等虽然可以测定蛋白质结构，但耗时长、成本高，一个结构的解析可能需要数月甚至数年。
这就是著名的"蛋白质折叠问题"，它困扰了科学界超过半个世纪。1969 年，分子生物学家 Cyrus Levinthal 提出了著名的"Levinthal 悖论"：如果蛋白质通过随机搜索所有可能的构象来折叠，即使每种构象只花一皮秒（万亿分之一秒），一个中等大小的蛋白质也需要比宇宙年龄还长的时间才能折叠完成。但实际上，蛋白质折叠过程在毫秒到秒的时间尺度内就能完成。这意味着蛋白质折叠遵循着某种高效的"路径"，而破解这条路径背后的规律，就是几代科学家追寻的目标。
在 AlphaFold 出现之前，科学界主要依靠三种实验方法来测定蛋白质的三维结构。X 射线晶体学需要先将蛋白质培养成高质量的晶体（这本身就是一个充满不确定性的过程），然后用 X 射线照射晶体，通过衍射图案反推结构。冷冻电镜（Cryo-EM）则是将蛋白质样品快速冷冻，用电子束成像，通过大量图像的计算重建获得三维结构。核磁共振（NMR）适用于较小的蛋白质，通过原子在磁场中的行为推断空间位置。这三种方法各有优劣，但共同的特点是慢、贵、不确定——一个蛋白质结构从开始制备样品到最终解析完成，耗费数月到数年是常态。
截至 AlphaFold 出现前，人类通过几十年的努力，在蛋白质数据库（PDB）中积累了约 17 万个实验测定的蛋白质结构。听起来不少，但与已知的数亿种蛋白质序列相比，这只是沧海一粟。
1.2 AlphaFold 横空出世
2018 年，Google DeepMind 团队携 AlphaFold 1 参加了第 13 届国际蛋白质结构预测大赛（CASP13），初露锋芒。2020 年的 CASP14 大赛上，AlphaFold 2 彻底引爆了整个领域——它在 97 个目标蛋白中的 88 个上取得了最佳预测，中位 GDT 得分达到 92.4 分（满分 100），精度已经接近实验测量值。
这意味着，一个半世纪的生物学难题，被一个 AI 模型在实质意义上"破解"了。AlphaFold 2 的核心技术包括几个关键创新：它引入了 Evoformer 模块，一种专门设计的 Transformer 架构，能够同时处理多序列比对（MSA）中的行方向（不同物种之间的进化信息）和列方向（同一蛋白质内不同位置之间的空间关系）信息；它采用了端到端的可微分架构，从输入序列直接输出三维坐标，中间不需要人工设计的中间步骤；它还引入了迭代精炼（recycling）机制，将前一轮的预测结果作为下一轮的额外输入，通过多轮迭代逐步提升精度。
2021 年 7 月，DeepMind 做了一件让整个科学界都为之动容的事情：他们将 AlphaFold 2 的源代码完全开源，论文发表在 Nature 上，同时与欧洲分子生物学实验室（EMBL-EBI）合作建立了 AlphaFold 蛋白质结构数据库（AFDB），免费向全世界开放超过 2 亿个蛋白质结构的预测结果。
这个数据库被 190 多个国家的超过 300 万研究者使用，无数项目因此加速。独立分析显示，使用 AlphaFold 2 的研究者提交新实验蛋白质结构的数量增加了 40% 以上，与 AlphaFold 相关的研究被临床文章引用的概率是普通结构生物学研究的两倍。
2024 年，Demis Hassabis 和 John Jumper 因 AlphaFold 获得诺贝尔化学奖。诺贝尔委员会嘉奖的，不仅是一个算法，更是一种将最强大的科学工具免费交到每一个研究者手中的精神。
1.3 AlphaFold 3：更强大，也更复杂
2024 年 5 月 8 日，DeepMind 发布了 AlphaFold 3（AF3）。相比前代只能预测蛋白质结构，AF3 能够预测蛋白质与 DNA、RNA、小分子配体、离子等多种生物分子的复合物结构。在蛋白质与其他分子相互作用的预测精度上，AF3 比此前的方法至少提升了 50%。
不过，AF3 的发布过程引发了争议。DeepMind 最初只提供了一个限制使用次数的在线服务器，没有公开源代码和模型权重。这一举动招致了超过 1000 名科学家联名抗议。最终，在获得诺贝尔奖后一个月（2024 年 11 月），DeepMind 以 Creative Commons 协议发布了 AF3 的源代码，但模型权重仅限学术研究人员申请获取，且明确限制了商用。
莫潇羽@无忆研习社 需要指出的是，即便 AF3 的开源方式引发了讨论，但最终科学社区还是获得了访问权限，这为后续一系列开源替代方案（如 Boltz-1/2、Chai-1、Protenix、OpenFold-3 等）的出现奠定了基础。
二、IsoDDE 到底是什么：从"看清锁"到"配好钥匙"
2.1 为什么光有 AlphaFold 还不够
这里需要一个关键认知的转换。AlphaFold（包括 AF2 和 AF3）本质上是在回答一个"结构预测"问题：给定一条氨基酸序列，这个蛋白质（或者蛋白质与其他分子的复合体）会折叠成什么样的三维结构？
用前面的比喻来说，AlphaFold 帮你看清了锁长什么样。但要真正做药物研发，你还需要回答一系列更深层的问题：
- 钥匙插进去能不能转动？（配体能否与蛋白质结合）
- 转得紧不紧？（结合亲和力有多强，这直接关系到药效）
- 锁上是不是还有你没注意到的钥匙孔？（有没有隐藏的结合位点可以作为新的药物靶点）
- 锁会不会因为钥匙插入而变形？（蛋白质的诱导契合效应）
- 如果是一把形状很奇特的钥匙，你的预测还准不准？（对训练数据之外的新分子的泛化能力）
AlphaFold 3 在结构预测上已经很强，但在这些下游任务上仍有明显的短板。特别是当面对全新的、与训练数据差异很大的分子体系时，AF3 的表现会大幅下降。
而实际的药物研发流程恰恰需要处理大量这样的"从未见过"的体系——因为如果一个靶点已经被充分研究过，通常也已经有了药物。真正有价值的是那些尚未被攻克的"难成药"靶点。
2.2 IsoDDE 的核心定位
IsoDDE 全称是 Isomorphic Labs Drug Design Engine，直译就是"Isomorphic Labs 药物设计引擎"。它不是单一的神经网络模型，而是一个统一的计算药物设计系统，将多个关键预测任务整合到一个框架里协同工作：
- 生物分子结构预测：预测蛋白质、核酸以及它们与小分子配体的复合物结构
- 结合亲和力预测：估算药物分子与靶点蛋白结合的强度
- 结合位点发现：仅根据蛋白质的氨基酸序列，自动发现潜在的药物结合位点（包括隐藏的"隐秘口袋"）
- 抗体-抗原相互作用预测：针对生物药（如抗体药物）的设计需求
- 诱导契合建模：预测蛋白质在药物分子结合时可能发生的构象变化
之前的方法通常是将上述这些任务拆开，用不同的模型或者物理模拟方法分别处理，然后拼凑在一起。这种拼凑方式不仅效率低、成本高，而且在面对全新分子体系时容易出错。IsoDDE 的核心思路是让这些预测任务在同一个引擎内协同运行，相互提供信息反馈。
用 Isomorphic Labs 自己的话来说：AlphaFold 是在回答"蛋白质长什么样"，而 IsoDDE 要回答的是"如何设计一个能与之结合并产生疗效的药物"。
三、IsoDDE 的性能到底有多强：硬数据说话
Isomorphic Labs 发布的 27 页技术报告虽然没有公开模型架构细节，但提供了大量的基准测试数据。莫潇羽@无忆研习社 在这里按任务类型逐一拆解。
3.1 蛋白质-配体结构预测：泛化能力翻倍
这是衡量 AI 药物设计引擎最核心的能力之一。关键在于"泛化"——不是在已知的、与训练数据相似的体系上表现好（那只是"做题"），而是在全新的、与训练数据差异很大的体系上依然保持高精度（这才是"实战"）。
IsoDDE 使用了一个叫做 Runs N' Poses 的基准测试（Škrinjar 等人，2025 年提出），这个基准专门用来考验 AI 模型处理训练集之外分子体系的能力。按照测试样本与训练数据的相似度，样本被分成不同的区间。在最困难的 0-20% 相似度区间内（也就是与训练数据最不相似的那批），IsoDDE 的成功率是 AlphaFold 3 的两倍以上。
具体来看这意味着什么。在这组最难的 60 个案例中，有 17 个案例是 AlphaFold 3 完全失败（无法给出合理的预测结果），而 IsoDDE 全部做对了。
这一点之所以重要，是因为现实中的药物研发几乎总是要面对未知的分子体系。如果 AI 模型只能在"见过的"体系上表现好，它的实际应用价值就大打折扣。IsoDDE 在这方面的跃升，才是真正让同行感到震撼的原因。
3.2 结合亲和力预测：超越物理模拟的"黄金标准"
结合亲和力（Binding Affinity）是衡量药物分子与靶点蛋白结合紧密程度的核心指标。简单来说，亲和力越高，药物在更低浓度下就能发挥作用，通常意味着更好的药效和更低的副作用风险。
在 AI 出现之前，预测结合亲和力的"黄金标准"是一种叫做 FEP（Free Energy Perturbation，自由能微扰）的物理模拟方法。FEP 的原理是通过分子动力学模拟，逐步改变分子体系的参数，计算自由能的变化。它精度较高，但存在两个重大缺陷：
- 计算成本极高：单次预测可能需要数小时到数天，费用可达数百美元
- 依赖实验起点：通常需要高质量的晶体结构作为输入，而获取晶体结构本身就是一个耗时费力的过程
根据 Isomorphic Labs 发布的数据，IsoDDE 在多个公开亲和力基准测试上不仅全面超越了所有 AI 方法，甚至在某些测试中超越了 FEP 方法本身。更关键的是，IsoDDE 完全不需要任何实验晶体结构作为起点——它只需要蛋白质的氨基酸序列就能给出预测。
为了让大家理解这种性能差异的实际意义，我打个比方：传统 FEP 方法就像请了一位经验丰富但收费昂贵的老工匠，他需要你先把锁拿到他面前（提供晶体结构），然后花几天时间精心试配（物理模拟），最后告诉你这把钥匙合不合适。IsoDDE 则更像一位天赋异禀的新锐匠人，你只需要给他看锁的设计图纸（氨基酸序列），他就能在几秒钟内告诉你结果——而且准确率更高。
这里还有一个技术层面的重要细节值得说明。传统的 FEP 方法在计算时需要定义一条"热力学循环路径"——也就是说，你需要先有一个已知的参考化合物及其结合构象，然后通过逐步改变化学基团来比较不同分子之间的相对结合自由能。这种方法有一个内在的限制：它只能做相对比较（分子 A 比分子 B 结合得紧还是松），而且每次比较只能在化学结构相似的分子之间进行。如果你想评估两个结构差异很大的分子，FEP 的误差就会急剧增大。
IsoDDE 的亲和力预测似乎不受这一限制——它可以直接给出绝对的亲和力预测值，而且对化学结构的多样性有更好的容忍度。这一点如果在更大规模的盲测中得到验证，将是对整个计算化学领域方法论的一次重要冲击。
3.3 抗体-抗原结构预测：2.3 倍和 19.8 倍的差距
抗体类药物是当前增长最快的药物类别之一，全球每年的抗体药物销售额高达数百亿美元。但设计抗体药物极其困难，原因在于抗体识别靶标的关键区域——CDR-H3 环（互补决定区 H3 环）——在序列和长度上高度可变、在空间结构上高度灵活，是所有蛋白质结构预测中最难建模的区域之一。
在一个包含 334 个低同源性（也就是与训练数据差异较大的）抗体-抗原复合物的测试集上，IsoDDE 的高精度预测（DockQ > 0.8）成功率是 AlphaFold 3 的 2.3 倍，是另一个主流开源模型 Boltz-2 的 19.8 倍。
这意味着什么呢？简单来说，如果你用 AlphaFold 3 预测 100 个抗体-抗原结构，可能只有不到 20 个能达到高精度。而用 IsoDDE，这个数字可能接近 50 个。对于 Boltz-2，高精度预测可能只有两三个。
在抗体药物的研发管线中，能够准确预测抗体如何识别和结合靶标，直接决定了候选抗体的筛选效率和成功率。IsoDDE 在这方面展现出的优势，对于生物制药行业来说极具吸引力。
3.4 隐藏结合位点发现：最令人惊叹的案例
技术报告里有一个案例特别值得展开讲，因为它直观地展示了 IsoDDE 的"盲测"能力有多强。
故事的主角是一个叫做 cereblon（脑啡肽蛋白）的蛋白质。它是 CRL4 E3 泛素连接酶复合物的底物受体，在细胞标记受损或错误折叠蛋白质以进行降解方面起关键作用。在过去长达 15 年的时间里，科学界一直认为 cereblon 只有一个主要的药物结合位点——经典的沙利度胺结合口袋。
直到 2026 年年初，Dippon 等人发表的一篇论文才通过实验手段发现了 cereblon 上的第二个结合位点。这个新位点有两个特点：
- 它是变构位点（allosteric site），远离传统的结合位点
- 它是隐秘口袋（cryptic pocket），在没有配体结合时是隐藏的，只有在特定条件下才会暴露出来
而 IsoDDE 只需要输入 cereblon 的氨基酸序列——不需要指定任何配体信息——就准确地预测出了两个结合位点，包括那个隐藏了 15 年、直到 2026 年才被实验证实的新位点。
这种能力接近于实验室中一种叫做"片段浸泡"（fragment soaking）的技术，而后者需要大量的时间、资源和高成本的实验操作。IsoDDE 在计算机上只需几秒钟就完成了同样的事情。
哥伦比亚大学的 AlQuraishi 表示，IsoDDE 在完全陌生的分子体系上展现出的泛化能力最令他震撼，他说这说明 Isomorphic Labs 一定在技术上做了非常新颖的创新。
四、IsoDDE 背后的技术原理推测与分析
由于 Isomorphic Labs 没有公开 IsoDDE 的模型架构和训练细节，以下分析基于技术报告中的有限信息、AlphaFold 系列的已知技术路线，以及莫潇羽@无忆研习社 参考相关领域公开文献所做的技术推断。
4.1 从 AlphaFold 3 的技术基础说起
要推测 IsoDDE 的技术原理，首先需要了解它的前身 AlphaFold 3 的核心技术。
AlphaFold 3 相比 AlphaFold 2 最大的变化之一是引入了扩散模型（Diffusion Model）作为结构生成的核心组件。具体来说：
AlphaFold 2 使用的是一种叫做 Evoformer 的 Transformer 架构，通过多次迭代精炼（recycling）来逐步优化结构预测。它的输入包括多序列比对（MSA）和已知模板结构。
AlphaFold 3 则采用了一种不同的策略：
- 首先通过一个简化版的 Evoformer（Pairformer）模块处理输入信息，生成token层面的表征
- 然后通过一个扩散模块从噪声开始，逐步去噪生成原子坐标
扩散模型的引入使得 AF3 能够处理更多样化的分子类型（不仅限于蛋白质），并且能更好地建模结构的不确定性。
AlphaFold 3 的整体流程大致如下：
输入：氨基酸序列 + MSA + 模板
↓
Pairformer 模块：提取序列和结构特征
↓
扩散模块：从噪声生成三维原子坐标
↓
输出：预测的分子复合物三维结构4.2 IsoDDE 可能的技术创新方向
虽然无法确认具体架构，但根据 IsoDDE 展现出的能力特征，我们可以做一些合理推测。
第一，统一的多任务学习框架。 IsoDDE 最显著的特点是将结构预测、亲和力预测、结合位点发现等多个任务整合在一个引擎中。这很可能意味着底层模型采用了某种共享表征的架构设计，不同任务之间可以相互提供梯度信号进行联合优化。这种设计有利于让模型学到更深层次的物理化学规律，而不是针对单一任务过拟合。
第二，显著增强的泛化能力。 IsoDDE 在训练分布外的表现大幅提升，这可能涉及多种技术手段的组合使用：
- 更先进的数据增强策略（如对分子结构进行系统性的扰动和变换）
- 更好的正则化技术（防止模型记忆训练数据中的特定模式）
- 可能融合了物理约束（在模型中内嵌已知的物理化学规律，使预测结果更符合物理定律）
- 改进的注意力机制或图神经网络架构，使模型能更好地捕捉分子间的长程相互作用
第三，亲和力预测的范式创新。 传统的 AI 亲和力预测方法通常是在结构预测完成之后，再用一个独立的模块来估算结合强度。IsoDDE 可能将亲和力信号直接整合到了结构生成过程中——也就是说，模型在预测结构的同时就在"理解"结合的能量学。这种端到端的方式避免了误差在不同模块间的累积。
第四，数据层面的优势。 武田制药的计算结构生物学家 Diego del Alamo 指出，Isomorphic Labs 与多家大型药企（包括礼来、诺华、强生等）有深度合作，这些合作可能为他们提供了大量高质量的私有实验数据。这些私有数据的加入，可能对 IsoDDE 的性能提升有重要贡献——但具体贡献多大，外界无从知晓。
4.3 理解关键概念：结合亲和力与 FEP
为了让非专业读者更好地理解 IsoDDE 在结合亲和力预测上的突破，这里需要稍微深入解释一下相关的技术背景。
结合亲和力描述的是两个分子之间相互结合的强度。在药物研发中，通常用解离常数 (K_d) 或抑制常数 (IC_{50}) 来衡量。数值越小，表示结合越紧密，药效通常越好。
FEP（自由能微扰） 是一类基于统计力学原理的计算方法。其核心思想是：
- 定义一条从"初始状态"（比如药物分子 A 与蛋白质结合）到"终止状态"（比如药物分子 B 与蛋白质结合）的热力学路径
- 通过分子动力学模拟，在这条路径上逐步"变形"分子，计算每一步的自由能变化
- 最终得到两个状态之间的相对自由能差，从而推断哪个药物分子结合得更紧
FEP 的精度在计算方法中是最高的（行业标准软件如 Schrödinger 的 FEP+ 广泛用于药企管线），但代价是每次计算需要耗费大量 GPU 时间。一次典型的 FEP 计算可能需要 6-12 小时，费用约 100 美元。
而 IsoDDE 的亲和力预测只需要几秒钟，成本可以忽略不计，而且不需要事先提供实验晶体结构。如果这一性能在实际药物研发管线中得到验证，将从根本上改变药物发现的效率。
4.4 Runs N' Poses 基准测试详解
Runs N' Poses 是由 Škrinjar 等人在 2025 年提出的一个蛋白质-配体对接基准测试，专门用于评估 AI 模型的泛化能力。
它的设计思路是：
- 收集大量蛋白质-配体复合物的实验结构（来自蛋白质数据库 PDB）
- 计算每个测试样本与模型训练数据集之间的相似度
- 按相似度将测试样本分成不同区间（0-20%、20-40%、40-60% 等）
- 在每个区间内分别评估模型的预测精度
这种设计特别"刁钻"，因为它直接暴露了 AI 模型最致命的弱点：在遇到与训练数据差异很大的新体系时是否还能准确预测。0-20% 区间是最难的，因为这些样本与训练数据几乎没有相似性。
IsoDDE 在这个最难区间上的表现是 AlphaFold 3 的两倍以上，这说明它在底层确实学到了更具普适性的物理化学规律，而不仅仅是在记忆训练数据中的模式。
五、为什么要闭源：商业逻辑与科学伦理的碰撞
5.1 从开源标杆到闭源先例
回顾 AlphaFold 系列的历程，可以清晰地看到一条从开放走向封闭的轨迹：
- AlphaFold 2（2021）：源代码完全开源，论文发表在 Nature，预测数据库免费开放，是 AI 造福科学的标杆案例
- AlphaFold 3（2024）：发布时引发争议，最初未开源代码，在超过 1000 名科学家联名抗议后，最终以限制性协议开放学术使用
- IsoDDE（2026）：完全闭源，仅发布 27 页技术报告，不公开代码、模型权重、训练方法
Isomorphic Labs 总裁 Max Jaderberg 对 Nature 记者说得很直接：他们不打算公开"秘方"。他表示希望这份报告能"激励"其他团队。
但哥伦比亚大学的 AlQuraishi 的回应恐怕更能代表学术界的真实感受：问题在于，他们对细节一无所知。一份不包含方法论细节的技术报告，很难真正起到"激励"的作用——它更像是一面展示橱窗，让你知道有人到了这个高度，但不告诉你怎么爬上去。
5.2 闭源的商业考量
理解 Isomorphic Labs 的闭源决定，需要看到它背后的商业格局。
Isomorphic Labs 是 2021 年由 Demis Hassabis 创办的 AI 制药公司，与 Google DeepMind 是兄弟机构（Hassabis 同时担任两者的 CEO）。公司在 2025 年 3 月完成了 6 亿美元的融资，并已与多家全球顶级药企建立了深度合作关系：
- 与礼来（Eli Lilly）和诺华（Novartis）签署了潜在价值近 30 亿美元的合作协议
- 2026 年 1 月与强生（Johnson & Johnson）达成了多模态药物研发合作
- 内部运行着 17 条药物管线，主要集中在肿瘤领域
Hassabis 在 2026 年 1 月的达沃斯世界经济论坛上表示，首批 AI 设计药物预计 2026 年底进入临床试验。
在这样的商业背景下，IsoDDE 的闭源决策在商业逻辑上完全可以理解——这不是一个学术研究项目，而是一台价值数十亿美元的商业机器的核心引擎。
5.3 更深层的忧虑
但问题的本质不在于一家公司是否有权保护自己的技术——这当然是合法且合理的。更深层的忧虑在于几个趋势性的问题：
数据壁垒的形成。 与大语言模型不同（其训练数据——互联网文本——是近乎无限的公共资源），AI 制药的核心训练数据中相当一部分是高质量的蛋白质-药物实验数据，这些数据很多掌握在药企手中。如果闭源模型的性能优势主要来自私有数据的加持，而非算法本身的创新，那么开源社区面临的就不仅是技术差距，更是数据鸿沟。
科学验证的缺失。 IsoDDE 发布的是技术报告而非经过同行评审的论文，这意味着其所宣称的性能数据缺乏独立验证。Nature 的报道副标题一针见血：科学家们"只能猜测如何实现类似的结果"。
可重复性的挑战。 科学研究的基石是可重复性——其他研究者能够用相同的方法复现你的结果。完全闭源意味着这一基石被绕过了。IsoDDE 的性能可能确实如报告所述那么强大，但在没有独立验证的情况下，科学界只能选择信任或不信任。
六、开源阵营的反击：AI 制药领域的开放力量
6.1 Boltz 系列：开源社区的旗手
在 IsoDDE 闭源引发焦虑的同时，开源阵营也在快速前进。其中最具代表性的是 Boltz 系列模型。
Boltz-1（2024 年 11 月发布）是第一个在精度上接近 AlphaFold 3 的完全开源生物分子结构预测模型。它由 MIT CSAIL 的 Regina Barzilay 团队与 Recursion 公司合作开发，在 MIT 协议下开源，允许学术和商业使用。
Boltz-2（2025 年 6 月发布）在 Boltz-1 的基础上实现了重大升级：
- 在结构预测精度上基本追平了 AlphaFold 3
- 新增了结合亲和力预测能力，是第一个在标准基准上接近 FEP 精度的开源 AI 模型
- 在保持高精度的同时，运算速度比 FEP 快 1000 倍以上
- 全部代码和权重以 MIT 协议开源
Boltz 的联合开发者、非营利公司 Boltz 创始人 Gabriele Corso 对 IsoDDE 的回应很直接：他不认为私有数据是决定性因素，因为公开数据中仍然有大量可以改进的空间。IsoDDE 设定了一个新的性能基线，"需要追赶，也完全可以超越"。
使用 Boltz-2 的基本流程如下：
# 安装 Boltz-2
pip install boltz
# 准备输入文件（YAML格式，描述要预测的分子体系）
# 运行预测
boltz predict input.yaml --use_msa_server
# 预测完成后，输出文件位于：
# output/predictions/[input-file]/
# 包括预测的3D结构和结合亲和力估算一个典型的输入文件格式如下：
# example_input.yaml
sequences:
- protein:
id: A
sequence: "MKTAYIAKQRQISFVKSHFSRQLE..."
- ligand:
id: B
smiles: "CC(=O)Nc1ccc(O)cc1" # 对乙酰氨基酚的SMILES表示6.2 其他开源力量
除了 Boltz 系列，还有多个开源项目在推动这个领域的民主化：
- Chai-1：由旧金山的 Chai Discovery 公司开发的生物分子结构预测模型
- Protenix：字节跳动开发的类 AlphaFold 3 开源模型，采用 Apache 2.0 协议
- OpenFold-3：AlQuraishi 实验室开发的 AlphaFold 3 开源复现版本，采用 MIT 协议
- ColabFold：一个让 AlphaFold 能在 Google Colab 上快速运行的开源工具，极大降低了使用门槛
这些开源项目的共同特点是：完全透明的方法论、自由的使用许可、活跃的社区贡献。虽然在绝对性能上可能还追不上 IsoDDE，但它们在不断缩小差距。值得注意的是，Boltz-1 在开源后吸引了近 40 名外部贡献者，社区成员实现了包括环状蛋白专用算法到 GPU
